Onkologi. Akutte bivirkninger av immunterapi v. 1.0

Hensikt og omfang

Prosedyrens hensikt er å gi en oppsummert veiledning i behandling av akutte alvorlige immunterapirelaterte bivirkninger i vaktsammenheng.  Den gjelder for leger og annet helsepersonell som møter pasientgruppen i akuttmottak og på avdelinger som håndterer pasientgruppen.

Det vises til internasjonale retningslinjer (ESMO/ASCO/NCCN/NHS/AHA) (4-8) der denne akuttmedisinske prosedyren ikke er dekkende.

Prosedyren er utarbeidet av Fagledernettverk for onkologi. Den har vært på høring til aktuelle fagpersoner i Helse Møre og Romsdal HF, Helse Nord-Trøndelag HF og St. Olavs hospital HF. Regional konsensus er oppnådd.

Arbeidsbeskrivelse og Ansvar

Behandlende lege og sykepleier er ansvarlig for å sette seg inn i retningslinjene.

Oppstart behandling på vakt ved alvorlig (CTCAE grad III/IV) immunterapiutløst bivirkning:

Metylprednisolon 120 mg i.v. x 1 de første 2-3 døgn.

+ vurder pantoprazol 40 mg x1 som ulcusprofylakse

ved alvorlig/ livstruende myositt /myocarditt/encefalitt/Guillian Barré:

Metylprednisolon 1000 mg i.v. x 1 i 3-5 døgn.

+ vurder pantoprazol 40 mg x1 som ulcusprofylakse

Alle pasienter med mistenkt immunterapirelatert bivirkning (irAE) skal ta blodprøvepakken «onkologi immunterapi utvidet» som inneholder: Hemoglobin, Leukocytter, Nøytrofile granulocytter, Trombocytter, Natrium, Kalsium, Kreatinin med eGFR, ALAT, ASAT, ALP, Bilirubin, GT, LD, CRP, Albumin, Kortisol, TSH, fritt T4, CK og Troponin T.

I tillegg anbefales Glukose, Kalium og Pro-BNP bestilt utenom pakken (inntil de ligger i pakken i Helseplattformen)

Tilsyn av relevant spesialist for hjelp til differensialdiagnoser er viktig.

Start behandling ved usikkerhet om steroider er indisert på vakt, indikasjonen kan revurderes med lege med kompetanse for håndtering av irAE neste dag. Respons på behandling i form av symptombedring må observeres og dokumenteres, og tillegg av supplerende immunsuppresjon vurderes innen 24 timer. Onkolog eller relevant spesialist må kontaktes påfølgende dag.

Immunterapibivirkning må vurderes hos klinisk dårlig pasient/pasient med nyoppstått organspesifikt symptom og som har fått immunterapi med sjekkpunkthemmer det siste året. Bivirkninger oppstår oftest innen 3-6 mnd, men det er beskrevet tilfeller også over 1 år etter avsluttet behandling. Fatale bivirkninger forekommer hos 0,4-1,5%, og omfatter blant annet kolitt, pneumonitt, encefalitt, myokarditt, myositt og nevrologiske bivirkninger. (9)

 

En spesielt fryktet bivirkning er triaden myokarditt-, myositt- og myasteni- overlappende syndrom (Trippel M), et klinisk syndrom der pasienten har forhøyet CK, Troponin T og nevrologiske utfall. Dødeligheten ved «trippel M» er opptil 40%, og krever rask dobbel eller trippel immunsuppresjon i tillegg til steroider. Ved trippel M er det også viktig med overvåkning av respirasjon pga. fare for akutt respirasjonssvikt. (10,11, 12)

 

Ansvar lege

Alvorlige og livstruende immunterapibivirkninger.

Bivirkning

Gradering

Tiltak

Myositt

Grad 2: Moderat kraftsvikt, +/- smerte

 

·         Nevrologisk/revmatologisk anamnese og diff. diagnostikk etter klinikk.

·         Vurder tilsyn av nevrolog/revmatolog.

·         CK > 3 x ULN start prednisolon 0,5-1 mg/kg

·         Lab «onkologi immunterapi utvidet».

Grad 3-4: Alvorlig kraftsvikt +/- smerte, begrenser mulighet for egenomsorg.

Livstruende = grad 4.
  • Innleggelse sykehus, vurder overvåkningsavdeling ved mistanke om respiratorisk påvirkning.
  • Lab «utvidet immunterapipakke».
  • Anti- AChR for overlappende myastenia gravis-syndrom.
  • Vurder MR lår, vurder biopsi og vurder EMG.
  • Revmatologisk/nevrologisk tilsyn
  • Metylprednisolon 2 mg/kg/dag. Ved livstruende tilstand (bulbær-/respirasjonspåvirkning): Metylprednisolon 1000 mg i.v. i 3-5 dager.
  • Ved forverring/uteblitt bedring start IVIG 0,4 mg/kg/dag i 5 dager i.v. (Ved bulbær/respirasjonspåvirkning startes IVIG primært)
  • Ved utelatt forbedring legg til ytterligere immunsuppresjon etter tverrfaglig vurdering (CellCept , Prograf, Abatacept+, Ruxolitinib, tocilizumab m./fl.)
  • Overvåking av respirasjon (A).
  • Pasienten overflyttes høyere overvåkningsnivå ved tegn på respirasjonssvikt.

 

Myokarditt

 

Grad 1: Økt Troponin T, normalt EKG.
  • EKG, Trop T, CK, Pro-BNP- se etter andre immunterapirelaterte bivirkninger med lab «utvidet immunterapipakke»
  • Pauser immunterapi- kontroll Troponin T etter 6 timer.
  • Differensialdiagnostikk der klinisk indisert.

Grad 2: Økt Troponin T, milde symptomer, EKG-forandringer uten ledningsforstyrrelser.
  • Utredning som grad 1.
  • Tilsyn hjertemedisin
  • Utvidet differensialdiagnostikk etter klinikk
  • Start Prednisolon 1-2 mg/kg innen 24 timer.

 

Grad 3: Økt Troponin T, moderate symptomer, EKG med ledningsforstyrrelse.

Grad 4: Hjertesvikt, livstruende tilstand.
  • Innlegges overvåkningsavdeling. (ev. Hjertemedisin)
  • Utredning som ved grad 1/2
  • Diff. diagnostikk (anti AChR-antistoff), Ekko cor, MR cor. Vurder koronar angiografi.
  • Start Metylprednisolon 1000 mg i.v. i 3-5 dager.
  • Hvis ikke bedring etter 24-72 timer (Trop T <50%) legg til ytterligere immunsuppresjon. (IVIG, tocilizumab, CellCept, Abatacept + Ruxolitinib etter tverrfaglig vurdering) (13)
  • Overvåking av respirasjon (A).

CNS-bivirkning

Encefalitt, aseptisk meningitt
  • Ved mistanke legges pasienten inn på sykehus pga. fare for rask progresjon av symptomer.
  • MR caput og spinalpunksjon for å se etter lymfocytter/differensialdiagnostikk.
  • Tilsyn nevrolog.
  • Vurder antiviral/antibiotika behandling
  • Start Metylprednisolon 120 mg i.v.
  • Ved forverring/alvorlig syk pasient Metylprednisolon 1000 mg og IVIG.
  • Ytterligere immunsuppresjon (Tocilizumab, Rituksimab, Azatioprine basert på klinikk/tverrfaglig vurdering)

Trippel M

Myositt-/Myokarditt-/

Myasteni- overlappende syndrom.

 

En klinisk overlappende diagnose med sterkt forhøyet CK, Troponin T og alvorlige nevrologiske utfall.

*obs fare for respirasjonssvikt pga. påvirkning av diafragma.
  • Utredning som ved subgruppene
  • Lab «utvidet immunterapipakke", Ekko cor, MR cor, vurder spinalpunksjon og MR caput/columna/lår på klinisk indikasjon.
  • Tilsyn relevant spesialist revmatolog/kardiolog/nevrolog
  • Solu-Medrol 1000 mg x1 i 3-5 dager
  • Ved myokarditt/myositt overlap med respirasjonssvikt har har tidlig start av lavere steroiddose, Abatacept og Ruxolitinib gitt gode resultater (13). Kan vurderes etter tverrfaglig diskusjon.
  • Telemetri, daglig CK/Troponin T og overvåkning av respirasjon (A).
  • Ved fulminant/ustabil pasient legg til IVIG 0,4 g/kg/dag i 5 dager
  • Steroidrefraktær eller forverring, legg til immunsuppresjon etter tverrfaglig diskusjon (Mycofenolatmofetil, Tacrolimus, Tocilizumab, IVIG, Abatacept+ Ruxolitinib, Rituksimab, infliksimab)
  • Pasienten overflyttes høyere overvåkningsnivå ved tegn på respirasjonssvikt/hjertesvikt.

 

 

Nevromuskulære bivirkninger

Myastenia Gravis/

Guillain-Barré syndrom

 

Grad 1-2: Noen symptomer som påvirker daglig funksjon

 
  • Innleggelse sykehus for observasjon.
  • Lab «onkologi immunterapi utvidet» og anti- AChR.
  • Nevrologisk tilsyn/samarbeid
  • Spirometri, vurder MR caput/columna, EMG og spinalpunksjon for differensialdiagnostikk

 

  • Myastenia Gravis:
  • Behandles i samråd med nevrolog
  • Pyridostigmine og prednisolon.

 

  • Guillain Barré Syndrom
  • IVIG (0,4g/kg/d i 5 dager)
  • Prednisolon 2-4 mg/kg.
  • Monitorer for autonom dysfunksjon (obstipasjon/ileus/sirkulasjon) og respirasjon. (A)
  • Gabapentin/pregabalin eller duloksetin for smerter.
  • Videre tverrfaglig vurdering mht. nedtrapping/oppfølging.

Grad 3-4: Påvirkning av daglig funksjon, dysfagi, respirasjonspåvirkning (lammelse av diafragma) eller raskt progredierende tilstand.
  • Utredning som ovenfor, innleggelse sykehus og vurder overvåkningsavdeling.

 

  • Myastenia gravis
  • i.v. Metylprednisolon 1-2 mg/kg
  • IVIG (2 g/kg i oppdelte doser over 2-5 dager)
  • Vurder Rituksimab (500 mg/m2 dag 1 og 14 ved refraktære tilfeller etter tverrfaglig vurdering)
  • Overvåkning av respirasjon (A).
  • Pasienten overflyttes høyere overvåkningsnivå ved tegn på respirasjonssvikt/hjertesvikt.
  • Guillain Barré Syndrom
  • Metylprednisolon i.v. 1000 mg/dag i 5 dager
  • IVIG (0,4 mg/kg/dag i 5 dager)
  • Overvåkning av respirasjon (A)
  • Tilleggsbehandling etter tverrfaglig vurdering.
  • Pasienten overflyttes høyere overvåkningsnivå ved tegn på respirasjonssvikt.

 

A: Overvåking av respirasjon ved grad III myokarditt/myositt og nevrologiske bivirkninger anbefales basert på høy morbiditet ved tilstanden. Kohortstudier som har vist opptil 30% risiko for respirasjonssvikt med behov for ventilasjonsstøtte pga. affeksjon av respirasjonsmuskulatur (12). Gullstandard er Spirometri, men ikke alltid mulig. Jevnlig måling på sengepost av saturasjon, respirasjonsrate og «single breath count test» kan brukes til å følge pasienter. Ved Single Breath Count Test sitter pasienten oppreist, tar et dypt åndedrag, og så teller høyt med normal stemme i hastighet 2 tall/sekund så langt han/hun klarer før behov for nytt åndedrag. Hvis man kan telle til over 25 har man normal lungefunksjon. Pasienten får 2 forsøk. (14) Verdi under 25, eller forandringer over tid bør føre til legetilsyn og ev ny blodgass, spirometri eller vurdering av anestesilege.

Alvorlige immunterapibivirkninger

Bivirkning

Gradering

Tiltak

Hud

Grad 3: Generalisert erytrodermi eller makulære/ papulære/vesikulære forandringer > 30% av kroppsoverflate og moderat påvirkning
  • Tilsyn av hudlege. Vurder hudbiopsi.
  • Topikale steroider (gruppe 4 for eksempel Dermovat x2. Antihistaminer mot kløe. I tillegg fet krem (canoderm/locobase x1 daglig)
  • Vurder Prednisolon 0.5-1 mg/kg med nedtrapping over 4-6 uker.

 

Grad 4: Livstruende hudsymptomer som TEN/Steven-Johnsons syndrom
  • Ved ulcerativ, bulløs eller eksfoliativ dermatitt anbefales Metylprednisolon i.v. 2 mg/kg/dag. (ikke lokale steroider ved IV behandling)
  • Dersom ingen bedring etter 3 dager vurder ytterligere immunsuppresjon som Infliksimab eller Tocilizumab etter tverrfaglig vurdering.

Diaré og kolitt

Grad 3-4: 7 eller flere tarmtømminger per dag over baseline.
  • Vurder sykehusinnleggelse. Utelukk annen etiologi, sørg for avføringsprøver dyrking inkl. clostridium og kalprotectin. Vurder coloskopi/fleksibel sigmoidoskopi
  • Solu-Medrol 120 mg i.v. i 3 dager.
  • Ved uttalt ulcerasjon ved skopi- tidlig infliksimab eller vedolizumab.
  • Dersom ingen respons innen 48 timer på steroider gi infliksimab 5 mg/kg i.v. (10 mg/kg kan vurderes i samråd med gastroenterolog). Behandlingen bør gjentas etter 2 uker i samme dosering. Fortsett Prednisolon behandling med nedtrapping over 3-4 uker.
  • Vedolizumab vurderes ved manglende effekt av infliksimab.
  • Tilsyn gastroenterolog ved refraktære tilfeller.

Pneumonitt

Grad 2: Symptomer, begrenser fysisk aktivitet. Medisinsk intervensjon nødvendig
  • Vurder sykehusinnleggelse. Steroider anbefales 1-2 mg/kg/dag.
  • Utred og behandle differensialdiagnoser (infeksjon/blodpropp) HR-CT, spirometri.
  • Vurder pasienten hver 1-3 dag. Nedtrapping steroider over minimum 4 uker.

Grad 3: Betydelige symptomer, begrenser mulighet for egen omsorg, behov for O2.
  • Sykehusinnleggelse. Konferer med lungemedisiner. Vurder bronkoskopi med BAL og biopsi.
  • Antibiotika ved infeksjon
  • Methylprednisolon 120 mg i.v. Pasienten revurderes hver dag. 1000 mg Methylprednisolon indisert ved behov for ventilasjonsstøtte.
  • Dersom manglende effekt etter 48 h vurder sterkere immunsuppressiv behandling (infliksimab eller tocilizumab) Prednisolon deretter p.o. 1-2 mg/kg/dag trappes ned over 4-8 uker

Nefritt 

Grad 2: Kreatinin 2-3 x ULN
  • Utelukk andre årsaker til kreatininstigning som nefrotoksiske medikamenter, gjennomgått CT med kontrast?
  • Ul Nyrer.
  • U-stix med albumin/kreatinin ratio.
  • Pause i immunterapibehandlingen.
  • Hydrering og tilsyn nefrolog.
  • Kontroller kreatinin hver 72. time.
  • Vedvarende forhøyet kreatinin og utelukket andre årsaker; Prednisolon 0,5-1 mg/kg/dag, trappes ned over 4-6 uker.

Grad 3: Kreatinin > 3 x ULN
  • Sykehusinnleggelse. Utredning som ved grad 2, vurder nyrebiopsi.
  • Hydrering, utelukke andre årsaker.
  • Behandle med Prednisolon 1-2mg/kg/dag eller i.v. ekvivalent. Trappes ned over 4-6 uker.
  • Dersom manglende effekt vurder sterkere immunsuppressiv behandling etter tverrfaglig vurdering.

Hepatitt

Grad 3-4: ASAT/ALAT > 5-20 x ULN Bilirubin > 3-10 x ULN
  • Vurder sykehusinnleggelse.
  • Anamnese inkl. alkohol/medikamenter/kosttilskudd.
  • UL/MR lever for differensialdiagnostikk.
  • Utred infeksjon (Hepatitt A,B,C/CMV/EBV serologi + INR)
  • Behandle med Metylprednisolon 120 mg i.v. x 1 dag i 2 døgn. Dersom ingen effekt etter 48 timer anbefales tilsyn gastroenterolog. Autoimmune antistoffer. Øk prednisolondose til 4 mg/kg prednisolon ekvivalent. Vurder å legge til Mykofenolate 1g x 2 eller Takrolimus (vekt <60 kg 2 mg x2, vekt >60 kg 3 mg x2). Serumspeil nødvendig ved bruk av Takrolimus.
  • Når stabile/synkende prøver konverter til Prednisolon 1-2mg/kg/dag.
  • Prednisolon trappes ned over 4-6 uker.

Thyreoidea

Grad 3: inflammatorisk stort struma, uttalt symptomatisk hypo- eller hypertyreose
  • Hypertyreose: oftest spontant forbigående over uker. Ved symptomer evt. uselektiv beta-blokker. Går ofte raskt over til hypertyreose med substitusjonsbehov.
  • Hypotyreose: substitusjonsbehandling med levaxin
  • Inflammatorisk struma: Behandle med prednisolon 1-2mg/kg/dag eller i.v. ekvivalent.

Hypofysitt

Grad 2-3: Hodepine; Kortikotrop hypofysesvikt med kortisolmangel

 

Grad 4: «Addison krise»: Symptomatisk kortisolmangel

 
  • Konferer/tilsyn endokrinolog
  • Hodepine, grad 3-4 (moderat til kraftig hodepine): Glukokortikoider: Prednisolon 50 mg eller 0,5-2,0 mg/kg/dag; rask nedtrapping 
  • Invalidiserende hodepine: Metylprednisolon 120 mg i.v. x 1 de første døgn
  • De fleste utvikler ACTH-svikt og trenger substitusjonsbehandling med kortison.  Hvis mulig ta prøve med kortisol FØR oppstart av steroidbehandling (evt. etterbestill);
  • Behandling: Standard: Kortison 25 mg + 12,5 mg; ved Grad 4 (dårlig allmenntilstand, infeksjon): i.v. Solu-Cortef 100-250 mg

Diabetes mellitus

Grad 3-4: Symptomatisk hyperglykemi, Ketoacidose
  • Behandling etter lokal sykehusprosedyre (ketoacidose)

Uveitt

Alle henvises øyelege; gradering gjøres av øyelege basert på funn
  • Ved redusert syn, smertefulle/røde øyne henvis til øyelege (innen 3 dager).
  • Ø-hjelp øyetilsyn samme dag ved svært redusert syn/store plager.
  • Topikale eller systemiske steroider etter samråd med øyelege.
  • Metotreksat/Infliksimab/IVIG kan vurderes dersom refraktær til steroider.

Primær binyrebarksvikt

Grad 3-4: Arteriell hypotensjon, betydelig nedsatt allmenntilstand; «Addison krise»
  • Konferer/tilsyn endokrinolog
  • Substitusjonsbehandling: Grad 4: iv. høydoserte steroider initialt (Solu-Cortef 100-250 mg), deretter tilpasset substitusjonsbehandling med Kortison; standard 25 + 12,5 mg; Mineralokortikoid: Florinef 0,05-0,1 mg.

Viser for øvrig til guidelines i regi av ESMO (5)  eller ASCO/NCCN(4,8) for øvrige graderinger eller symptomer.

 

Ved manglende respons på høydose steroidbehandling må man vurdere sterkere immunsuppressiv behandling:

  • Infliksimab (TNFα antistoff): Særlig ved kolitt; 5 mg /kg i.v. Kan repeteres etter 2 uker; 5 mg/kg i.v.  (Ved manglende effekt av steroider etter 48 timer ved kolitt bør pasienten få infusjon med infliksimab) Ved alvorlige tilfeller etter diskusjon med gastroenterolog kan 10 mg/kg vurderes initialt ved kolitt.
  • Mycophenolate mofetil (CellCept): 500 mg -1 g x 2 p.o. Brukes dersom ingen respons på steroider ved hepatitt eller alvorlige, nevrologiske symptomer, myositt eller myokarditt. Kan økes til 1500 mg x2, trenger ikke medikamentspeil. (Tar 5-7 dager før effekt)
  • Tacrolimus (Prograf) 1-4 mg x 2, For eksempel ved vekt <60 kg 2 mg x2, vekt >60 kg 3 mg x2 (styres etter takrolimusspeil, som bør ligge mellom 5-8 ng/mL). Medikamentfastende speil taes på dag 3 og 8 og deretter ved dosejusteringer/bivirkninger. I alvorlige tilfeller speil 8-10 ng/ml. (15) (RASK EFFEKT- velges framfor Mycophenolate dersom man ønsker rask effekt)
  • Immunoglobuliner (IVIG) eller plasmaferese. Brukes ved manglende respons på annen immunsuppressiv behandling, primært ved alvorlig Myositt/myokarditt/Encefalitt. Standard dosering er 0,4 g/kg/dag i 5 dager.
  • Tocilizumab (RoActemra): Flere case reports på vellykket behandling med tocilizumab 8 mg/kg i.v. hver 4 uke ved steroidrefraktære immunterapirelaterte bivirkninger (12). Obs bivirkninger, CRP blir supprimert og pasienten kan få infeksjon uten CRP-stigning.
  • Rituximab (MabThera): Vurderes ved flere steroidrefraktære bivirkninger, og særlig ved positive autoantistoffer.
  • Abatacept (Orencia) og Ruxolitinib (Jakavi) er undersøkt ved alvorlig myokarditt og kan vurderes i spesielt alvorlige tilfeller, men ingen etablert behandling (12). Abatacept dose er omdiskutert, men NHS (18) anbefaler basert på ASCO guidelines 500 mg iv. Hver 14 dag, totalt 5 doser. Ruxolitinib 15 mg x2 po. Dosering bør diskuteres multidisiplinært.
  • Profylakse ved immunsuppressiv behandling: Ved langvarig steroidbehandling (over 3 uker) anbefales (4)
    1. Ulcusprofylakse med pantoprazol 40 mg, alternativt H2-blokker startes SAMTIDIG som steroidbehandling. Vurderes seponert når døgndose er <20 mg prednisolon.
    2. Pneumocystisprofylakse med Bactrim 1 kapsel daglig – start 2-4uker etter oppstart steroidbehandling. Seponeres når steroider/immunsuppressiva er avsluttet.
    3. Osteoporoseprofylakse med Calcigran forte 1000/800 E x1 startes samtidig som steroid behandling. Brukes minst 1 mnd etter steroider er seponert. Vurder bentetthetsmåling hos risikopasienter.

 

Ansvar Sykepleier

Observasjon

Observasjon hos pasient innlagt på sykehus med mistanke om immunterapiutløst Trippel M (Myocarditt/Myositt/Myasteni- overlappende syndrom eller alvorlig nevrologisk bivirkning (f.eks. Guillain Barré eller encefalitt)

Observasjon:

  • NEWS x 3 daglig
  • Single breath count test x 2-3 daglig (A)

Posisjon: Pasienten sitter med rett rygg.

Instruksjon: «Ta et dypt åndedrag, tell med normal stemme med hastighet to tall per sekund så lenge du greier og helt til du må ta et nytt åndedrag».

Tellehastighet: To tall per sekund.

Volum: Normal stemme.

Forsøk: To forsøk, beste forsøket teller.

Tolkning: Cutoff verdi på 25, der verdi under 25 er unormalt og skal føre til legekontakt som igjen skal vurdere blodgass/spirometri/kontakt med anestesilege.

Observer pasienten for og rapporter til lege om:

  • Lammelser i armer/ben
  • Økende dyspne
  • Svimmelhet
  • Brystsmerter
  • Muskel/leddsmerter.
  • Autonome forstyrrelser (obstipasjon/ileus/urinretensjon)
  • Svelgproblemer
  • Tremor/skjelvinger
  • Fjernhet/ikke kontaktbar

Overflytning

Til høyere overvåkningsnivå ved dårlig kontaktbar pasient og/ eller utvikling av respirasjonssvikt etter avtale med spesialist. (Medisinsk overvåkning, nevrointensiv, hovedintensiv eller Hjerteovervåkning).

 

Avvik

Avvik som medfører eller kunne ha medført skade på pasient, meldes via sykehusets avvikssystem i EQS. Medisinsk begrunnede endringer er ikke nødvendigvis avvik, men skal begrunnes i journalnotat.

 

Referanser

1.       eHåndbok - Immunterapi-bivirkninger - akuttmedisinsk prosedyre (ous-hf.no)

2.       The National Cancer Institute (NCI) & National Institutes of Health (NIH). (2017). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0. , U.S. Department of Health and Human Services

3.       Anna Olsson-Brown, Clinical Management and Outcomes of Immune-Related Aderse Events During Treatment with Immune Checkpoint Inhibitor Therapies in Melanoma and Renal Cell Carcinoma, A UK Real-World Evidence study, Oncology ant Therapy may 2025.

4.       ASCO guidelines (2021): Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update

5.       ESMO guidelines (2022): Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up☆ - Annals of Oncology

6.       AHA (American Heart Ass) Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis: Pathophysiological Characteristics, Diagnosis, and Treatment | Journal of the American Heart Association

7.       NHS (National Health Service) 2025 Immunotherapy guidance :: The Clatterbridge Cancer Centre

8.       NCCN Guidelines (2025), Management of Immunotherapy-Related Toxicities - Guidelines Detail

9.       Gougis, Paul et al, Clinical spectrum and evolution of immune-checkpoint inhibitors toxicities over a decade—a worldwide perspective, april 2024 eClinicalMedicine, Volume 70, 102536

10.    Ismail el at, Immune Checkpoint Inhibitor- Induced Myositis Myocarditis and Myastenia Gravis (MMM) Overlap Syndrom in a Rural District General Hosptial, An institutional Case Series Involving Four Patients

11.    Sanchez-Camacho et al, Management of immune-related myocarditis, myositis and myasthenia gravis (MMM) overlap syndrome; a singe institution case series and literature review, Front Immunol may 2025.

12.    Lemiale et al, Severe toxicity from checkpoint protein inhibitors; What intensive care physicians need to know? Ann Intensive Care, 2019

13.    Salem et al, Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune-Checkpoint Inhibitor Myocaridits.

14.    Dishinica et al, Single count breath test for the evaluation of respiratory function in Myasthenia Gravis; A systematic review, Jorunal of Clinical Neuroscience 2023.

15.    ION, Tacrolimus in the Management of IRAEs, tacrolimus_in_the_management_of_immune-related_adverse_effects.pdf

16.    2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) – PubMed

17.    Bhandari et al, Single Breath count test and its application in clinical practice, a systematic review, Ann Med Surg 2024.

18.    ION, Abatacept in the management of IRAEs, abatacept_in_the_management_of_immune-related_adverse_effects-1.pdf