Retningslinjen skal bidra til å behandle pasienter med nøytropene infeksjoner i henhold til vitenskapelig dokumentasjon og utprøvd erfaring, basert på kunnskaper om ”vår” bakterieflora og med så begrensede effekter på det mikrobiologiske miljøet som mulig.
Prosedyren utløses ved en måling av temperatur 38.5 eller to målinger >38.0 med en times mellomrom, målt rektalt.
Retningslinjen er ment for leger som tjenestegjør i blodsykdommer, men kan også benyttes av leger som har pasienter med nøytropene infeksjoner innen onkologi eller andre fagområder. Retningslinjen kan leses som tilleggslitteratur for sykepleiere.
Leger.
Hos pasienter med nøytropen feber påvises sikker infeksjon hos under halvparten av pasientene, men sjansen for alvorlig infeksjon er så høy at erfaringsbasert (empirisk) antimikrobiell behandling benyttes. Livsfarlige infeksjoner opptrer hyppigst som følge av G-bakterier, men også G+ (α-hemolytiske streptokokker, stafylokokker, beta-hemolytiske streptokokker gr A og pneumokokker). Strategien i Norge er at behandlingen bør være tilstrekkelig bred for å ta vanlige farlige agens, men med moderate effekter økologisk slik at vi ikke får store problemer med antibiotikaresistens. Dette er basis for at vi i Norge har kombinasjonen aminoglykosid + pcG som førstevalg. Visse bakteriestammer har særlig tendens til overførbar cefalosporin-resistens (enterobacter/citrobacter/serratia f.eks.) og ved slike isolater bør det derfor velges alternative antibiotika. Økologisk er cefalosporiner og kinoloner ”verstinger”.
Feber hos nøytropene pasienter skal som regel behandles som om pasienten hadde sepsis, men kan også skyldes legemiddelfeber og kjemoterapiutløst vevshenfall. Man må alltid vurdere febrile reaksjoner så snart som mulig, og antibiotikabehandling bør være igangsatt innen 45 minutter fra sykepleier har varslet legen om tilstanden.
Nøytropen feber er i utgangspunktet en indremedisinsk akutt-tilstand.
Risikoen for alvorlig infeksjon øker med graden av nøytropeni (nøytrofile <0,5 vs 0,1 x 109 celler/L) og varighet (nøytrofile <0,5 x 109 i mindre enn 5 dager gir lav risk, 6-9 dager middels risk mens over 10 dager gir høy risk). Cytostatika-indusert barriereskade i GI-tractus og hud samt sentralvenøst kateter bidrar også sterkt.
Det må gjennomføres en klinisk vurdering med anamnese på fokale symptomer (smertelokaler, hoste/ ekspektorasjon, abdominalia, perianale besvær) samt en klinisk undersøkelse av allmentilstand, blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens, SatO2, (dvs NEWS-skår) munnhule, cor, pulm, abdomen, analåpning og symptomatiske hudområder (husk innstikkssted for Hickmann).
Det er ytterst viktig med adekvat prøvetaking til mikrobiologisk diagnostikk. Som et minimum tas dyrkninger fra:
• Perifer vene
• Hickmann-kateterløp (begge)
• Urin
• Hals/innstikk: Hvis symptomer/funn
Eventuelle tillegg
• Dyrkninger og ev. prøver til direkte påvisningsteknikker fra symptomgivende fokus.
• Ved dyp infeksjon i hud kan man ta 0,2-0,5 ml sterilt vann i en sprøyte, og injisere og aspirere denne væsken fra subcutis for deretter å sette væsken i blodkulturflaske.
Vanligvis fyller sykepleier ut rekvisisjoner, men ved spesifikke/uvanlige spørsmålsstillinger bør legen selv skrive rekvisisjonen. Er spørsmålet soppinfeksjon bør det spesielt bes om soppdyrkning. Det bør alltid tas blodkultur for soppdyrkning hvis nøytropenien har vart >5 dager. Diskusjon med ansvarlig mikrobiolog kan være fruktbart.
Ofte overvåkning initialt grad C (BT/puls/resp.frekvens/SatO2 hver time + timediurese).
Med lite påvirket allmentilstand og vitale tegn kan overvåkning grad B (BT/puls/resp.frekvens/ev. SatO2 hver vakt samt drikke/diurese-liste) aksepteres.
• Benzylpenicillin + gentamicin er førstevalg i de fleste kliniske situasjoner. Ved tydelige symptomer eller funn i abdomen velges på grunn av pseudomonas-dekning
• Piperacillin/tazobactam (Tazocin). Ved Pc-allergi gis Meropenem som har lignende antimikrobielt spekter som Tazocin men er litt dyrere
Dersom pasienten er i god allmenntilstand tross feber bør man kontinuere behandlingen i 5 dager før man bytter regime, uansett bør det oftest ikke skiftes før 3 dager med mindre det er veiledende resistensmønster. Vurder alltid om pasienten har antibiotika-allergi eller ustabil/sviktende nyrefunksjon (se under). Nøytropen enterocolitt er farlig og kan kreve laparotomi, i praksis ved mistanke om perforasjon. Det kan være nyttig å diskutere med hematologisk bakvakt/sengetunansvarlig overlege før evt henvisning til CT eller gastrokirurg!
Ved tegn til behandlingssvikt og forverring byttes regime etter ny diagnostikk. Etter et slikt antibiotikabytte bør behandling fortsette i 3-4 døgn før evt nytt bytte. Justere antibiotikadekning etter dyrkningssvar. Legg også inn empirisk soppbehandling (se under). Etter behandling med PcG/gentamycin bytter vi til Tazocin, alternativt Meronem. Ved gjennombrudd etter Tazocin eller Meronem kan man bytte til det andre middelet. Tenk på å dekke luker i spektra for Tazocin eller Meronem. Mer enn 10 dager gir høy risiko for gjennombruddsinfeksjoner med bakterier som har ”vanskelig” resistensmønster (f.eks pseudomonas, stenotrofomonas, enterobakter, enterokokker), men også invasive mykoser. Nye dyrkninger/biopsier/røntgen-u.s også målrettet etter symptomer. Trimetoprim-Sulfa eller ampicillin (enterococcus fæcalis, ikke E. fæcium) kan være gode tilleggsmidler i disse situasjoner.
• Benzylpenicillin 5 mill E x4 + gentamicin 6 mg/kg kroppsvekt (avrundes etter pakkestørrelse 20 mg og 80 mg). Kan gis i en dose per døgn.
• Piperacillin-tazobactam (Tazocin) 4 g x 3.
• Meropenem (Meronem) 1 g x 3, kan reduseres til 0,5 g x 3.
• Ceftazidim (Fortum) 2 g x 3 (tilbakeholdende med dette før pseudomonas-infeksjon er verifisert), kan reduseres til 1g x 3.
• Cefotaksim (Claforan) 2 g x 3.
• Cefriaxon (Rocephalin) 2 g x 1.
• Metronidazol (Flagyl) 0,5 g x 3 (1,5 g x 1 er også OK) som tillegg ved behov for anaerob dekning.
• Dicloxacillin (Diclocil) 1 g x 3.
• Vancomycin (Vancocin) 0,5 g x 4. Følg nyrefunksjon og unngå aminoglykosid samtidig.
Nøytropen pasient kan seponere antibiotika etter 5-7 døgns afebrilitet og uten åpenbare infeksjonstegn (lav CRP).
Tunell-infeksjon manifesterer seg ved ømhet og rubor over kateterkanalen høyere enn 2 cm fra innstikksstedet. Ofte sekresjon. Kan få infisert katetertrombe. Behandles med Dicloxacillin (Diclocil) + gram negativ dekning med gentamycin (kan av og til utelates), ev. cefotaksim (Claforan) eller ceftriakson (Rocephalin). Fjern kateter kun ved vedvarende sekresjon etter adekvat antibiotikabehandling eller ved infisert trombe. Nytten ved fjerning veies mot nytten av å ha kateteret for venøs tilgang. Staph albus-stammer gir hyppig feber, men nesten aldri farlig infeksjon. Vancomycin (Vancocin) (samt Gram negativ dekning som ovenfor) reserveres helst til in vitro ikke-sensitive bakteriestammer for dicloxacillin. Oppvekst av annet enn stafylokokker, så som candida, stenotrofomonas, bacillus spp eller enterobacter taler for fjernelse ved tegn til tunellinfeksjon. Dersom kateter fjernes og pasienten har fått dekkende antibiotika-behandling i 3 dager kan nytt kateter innlegges kontralateralt.
God diagnostikk viktig: Blodkultur, evt ekspektorat etter munnskyll, CMV i EDTA-blod, legionella-antigen i urin. Fokale lungeinfiltrater taler for bakteriell genese alternativt candida eller aspergillus. Interstitielle infiltrater taler for virus, pneumocystis, legionella. Bronkioalveolært lavage (BAL) er ofte indisert for mikrobiologisk prøvetaking, også med biopsier (gullstandard for aspergillus). Det bør tas diagnostikk med allmen dyrkning Gram-preparat, direktepåvisning av tbc, pneumocystis, legionella, chlamydia pneumoniae, CMV/ herpes/ varicella/ adeno/ influenza/ parainfluenza.
Førstevalg er PcG/gentamycin. Tazocin ved gjennombruddsinfeksjon eller vedvarende feber som skissert i ”initial febereisode”. Aspergillus er sjelden, men overveies dersom ikke effekt av 3-4 dagers antibiotika. Øvrig behandling etter dyrkninger/påvisning.
Pneumocystis carinii: Høydosert Trimetoprim-sulfa (Bactrim/Septrin), tabletter 80/400 mg eller iv. Ampuller 80/400 mg/5 ml (1 tbl=5ml). Tabletter gis hvis mulig da det absorberes godt. Dose: 4 tblx4 po eller 20 mlx4 iv (5 ml blandes i 500 ml NaCl) i 14 dager. Samme dose ned til kreatinin clearance 30 ml/min. Ved hypoksi gis Prednisolon 40 mg x 2 p.o. i 5 dager 40 mg x 1 i 5 dager og 20 mg x 1 i 5 dager.
Hvis antibiotika ikke er optimal i henhold til resistensmønsteret byttes det til riktig antibiotikum. Vurder også den kliniske responsen.
Selv ved påvist mikrobe skal vi opprettholde bredde i dekningen fordi det også kan foreligge uidentifiserte bakterier.
Pseudomonas: Dobbeldekning med Tobramycin (Nebcina) 6 mg/kg kroppsvekt og tillegg av Tazocin (ev. ceftazidim, meropenem).
Andre Gram negative staver: Monoterapi med baktericid middel etter resistensbestemmelse.
Staph aureus: Dicloksacillin foretrekkes, men 3. generasjons cephalosporin (dog ikke ceftazidim), Tazocin, karbapenemer og oftest aminoglykosid kan dekke bra. Få norske staph aureus er følsomme for pcG lenger.
Enterokokker: Ampicillin hvis følsomme (gjelder E fæcalis, men ikke E fæcium).
Etter 3-5 dagers nøytropen feber angis risikoen for invasive mycose så høy som 25-30 %. Steroider predisponerer. Vanligvis vil en soppinfeksjon hos oss skyldes candida-species (gjærsopp), der de fleste er sensitive for fluconazol (Diflucan). Førstevalg er derfor fluconazol (Diflucan) 400 mg x 1. Candida-infeksjoner er hyppigst i slimhinner inkl tarmen, men kan gi den fryktede komplikasjon hepato-splenisk candidiasis (Høy ALP og etter regenerasjon kan man se spredte ulne lesjoner ved CT lever/milt). Fluconazol-resistente Candidastammer (f.eks C.krusei, C.tropicalis og C.glabrata) forekommer nokså sjeldent hos oss, i likhet med muggsoppen aspergillus. Aspergillus gir i første rekke infeksjon i lunger og sinus. Lungeaffeksjon av candida er sjeldent. I situasjoner med påvist eller høy mistanke på aspergillus eller ikke-fluconazol-sensitiv candidainfeksjon gis vorikonazol (VFEND) eller Mycamine.
Ved mistanke om gjærsopp:
1. Fluconazol: 400 mg - 800 mg x 1 p.o. (meget god absorbsjon). Høyeste doser ved påvist eller klinisk sterk mistanke om dyp soppinfeksjon. Tenk på legemiddelinteraksjoner! 2 Ecalta: 200 mgx1 dag 1 deretter 100mg x1 Ved mistanke om muggsopp:
2. Ambisome. 3-5 mg/kg/dag iv
Alternativ: Voriconazol: Initialt 6 mg/kg x 2 i 2 døgn i.v, så 4 mg/kg x 2 per døgn i til sammen 5-7 dager med overgang til p.o. 200 mg x 2. Tenk på legemiddelinteraksjoner via CYP-systemet!
Hos pasienter med langvarig nøytropeni og ”tung” antibiotika-behandling kan invasiv muggsoppinfeksjon (mucormycose) opptre. Symptomene er ofte dramatiske og hyppigst fra abdomen, lunger og sinus. Diagnose på biopsimateriale. Behandlingen er rask kirurgisk eksisjon med god margin inn i vitalt vev og deretter liposomalt amfotericin B.
Dersom pasienten kun har oral candida er 50-100 mg fluconazol tilstrekkelig.
I forbindelse med induksjonskur for AML gis Fluconazol 200-400 mg som profylakse.
Alle slags slimhinnelesjoner i nøytropeni kan være herpes simplex. Valcyclovir er relativt atoksisk og gis liberalt 0,5 g x 2 ved klinisk mistanke etter prøvetaking. Spesielt ved lymfoid malignitet ses varicella-infeksjon. Valcyclovir gis 1 g x 3 p.o ved lokalisert varicella, men ved generalisering gis acyclovir 10 mg/kg x 3 i.v.
CMV-infeksjon mistenkes ved (febril) affeksjon av lunge (røntenologisk pneumonitt), slimhinner (GI-tractus) eller lever (transaminaser) eller ved påvisning av CMV i blod. Aller hyppigst hos allo-transplanterte de første 100 dager post transplantasjon, der steroidbehandling og GVHD predisponerer sterkt. Se egen EQS prosedyre for behandling og diagnostikk av CMV infeksjoner.
Serum-målinger
Gentamycin: Topp-kons >8mg/L Bunn-konsentrasjon (trough) < 1mg/L
Vancomycin: Topp-kons 25-50 mg/L Bunn-konsentrasjon (trough) <10mg/L
Kryssallergier mellom ulike grupper betalaktamer forekommer i 2-5 % av tilfeller. Har allergimanifestajonen vært kløende utslett kan man forsøke som skissert nedenfor. Ved anafylaksi på betalaktam bør man ikke prøve annet betalaktam som erstatter, men heller gi clindamycin, aminoglykosid, ciprofloksacin eller TMS.
|
Penicillin-allergi: |
Clindamycin, Tredje generasjons cefalosporin, carbapenem. IkkeTazocin |
|
Cefalosporin-allergi: |
Karbapenem, Tazocin |
|
Karbapenem-allergi: |
Cefalosporin, Tazocin |
|
Trimetoprim/Sulfa-allergi: |
Ciprofloksacin (ikke pneumocystis) |
Dersom pasienten har nytilkommen nyrefunksjonsnedsettelse (obs myelomatose med nyreaffeksjon, tumor-lyse eller tidligere platinabehandling for cancer testis) er vi forsiktige med bruk av aminoglykosider, vancomycin og amfotericin B, gancyclovir og foscarnet. Seponer NSAIDs, og vurder om det trengs ACE-hemmer eller ATIIblokker. Ved langvarig sengeleie trengs ofte mye mindre antihypertensiva.
Vurder overflytning til intensiven for sirkulasjons- og ventilasjonsstøtte.
Husk steroidsubstitusjon med SoluCortef 50 mg x 4 og væskestøtte.
Profylakser ved leukemibehandling Se egen prosedyre (kun tilgjengelig for sykehusene).